糖尿病、心血管疾病等慢性疾病發病率高且嚴重影響人類健康，目前尚缺乏有效預防和治療手段。近期，來自我國復旦大學、浙江大學、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心的研究團隊在《Nature》雜志發表題為“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”的研究成果，證實糖尿病高糖環境誘導卵母細胞母源效應因子DNA雙加氧酶TET3表達降低，造成父本基因組DNA去甲基化障礙，導致子代胰島素分泌不足，最終出現糖尿病易感性的代際遺傳。

研究人員建立高血糖小鼠模型，將高糖卵母細胞體外受精后，形成早期胚胎并移植到健康母鼠體內獲得子代。在排除孕期宮內高糖的影響后發現，高糖卵子來源的子一代小鼠糖耐量受損，主要表現為胰島素分泌不足，子二代未發現糖耐量異常。通過對高糖成熟期卵母細胞轉錄組測序發現，母源效應因子TET3基因表達下降。對子一代胎鼠胰島細胞全基因組甲基化測序發現，葡萄糖激酶（GCK）等胰島素分泌基因的啟動子區存在高水平甲基化。這種高甲基化狀態最早出現于受精卵的雄原核，隨著發育一直延續到成年子代胰島細胞中，且呈現為父本特異性。通過特異性TET3基因敲除和TET3 mRNA回補實驗，研究人員發現卵母細胞TET3基因不同程度缺失能夠導致子代GCK基因高甲基化狀態和糖耐量受損，回補TET3 mRNA可使高甲基化和糖耐量受損表型得到改善。同時，研究人員在女性糖尿病患者卵母細胞和早期胚胎中分別發現TET3 mRNA表達降低和GCK基因甲基化水平升高。

綜上，該研究印證了TET3蛋白是卵母細胞介導糖尿病代際遺傳的重要因子，母源TET3蛋白下調通過影響父源基因組DNA去甲基化導致子代糖尿病易感性增加，這為認識和防控糖尿病等慢性疾病提供新的科學視角。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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